肺癌是全世界發病率和(hé)死亡率最高(gāo)的(de)腫瘤。幸運的(de)是随著(zhe)靶向治療的(de)崛起，大(dà)約一半的(de)肺癌患者"很幸運"。經過基因檢測，如果存在一些敏感突變，可(kě)以直接使用(yòng)有效率高(gāo)，副作用(yòng)小的(de)靶向藥。
但是，另一半沒有基因突變的(de)患者就"比較慘"：确診之後，隻能首選化(huà)療，有效率在15%到32%之間，一年生存率僅爲30%-44%，副作用(yòng)也(yě)大(dà)；十幾年過去，無敏感突變的(de)肺癌患者，一線治療還(hái)是隻能選擇化(huà)療，生存期和(hé)生活質量遠(yuǎn)低于EGFR或ALK突變患者。
終于，随著(zhe)一項名爲CheckMate 227的(de)臨床研究結果的(de)震撼公布，這(zhè)一瓶頸被打破，結果表明(míng)，PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）聯合低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木(mù)單抗（ipilimumab）的(de)雙免疫聯合治療在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線成功擊敗标準化(huà)療，以絕對(duì)的(de)優勢打響了(le)"去化(huà)療"時(shí)代的(de)第一槍。
CheckMate-227是一項開放、随機III期臨床試驗。旨在對(duì)比鉑類雙聯化(huà)療與nivolumab或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+鉑類雙聯化(huà)療在未經化(huà)療的(de)晚期或複發性NSCLC患者的(de)療效及安全性。
研究共納入2220例未經化(huà)療的(de)晚期或複發性NSCLC患者，随機分(fēn)爲4組：A組：nivolumab；B組nivolumab+ipilimumab；C組：nivolumab+鉑類雙聯化(huà)療；D組：鉑類雙聯化(huà)療。nivolumab 3mg/kg，每2周1次；ipilimumab 1mg/kg，每6周1次；鉑類雙聯化(huà)療藥物(wù)包括順鉑、吉西他(tā)濱、培美(měi)曲塞和(hé)紫杉醇
主要終點：OS、PFS；次要終點：客觀緩解率（ORR）、經肺癌症狀評分(fēn)（LCSS）測量的(de)疾病相關症狀改善。
研究分(fēn)爲兩個(gè)部分(fēn)，研究的(de)第一部分(fēn)包括 1a 和(hé) 1b。
Part 1a：在 PD-L1 表達（≥ 1%）患者中，評估與化(huà)療相比，納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木(mù)單抗，以及納武利尤單抗單藥治療的(de)療效；
Part 1b：在 PD-L1＜1% 的(de)患者中，評估與化(huà)療相比，納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木(mù)單抗，以及納武利尤單抗聯合化(huà)療的(de)療效。
PD-L1≥1%人(rén)群中的(de)結果（1a部分(fēn)）：
總生存：雙免疫聯合治療的(de)OS較化(huà)療延長(cháng)了(le)2.2個(gè)月(yuè)，降低了(le)21%死亡風險
納武利尤單抗+低劑量伊匹木(mù)單抗的(de)中位OS（總生存期）明(míng)顯優于化(huà)療，爲17.1 vs 14.9個(gè)月(yuè)（P=0.007，HR=0.79），降低了(le)21%的(de)死亡風險，雙免疫聯合治療在一線治療成功突破傳統化(huà)療的(de)療效。納武利尤單抗+低劑量伊匹木(mù)單抗組的(de)2年總生存率（OS）達到40%，也(yě)意味著(zhe)四成一線用(yòng)雙免疫聯合治療治療的(de)晚期NSCLC患者活過了(le)兩年，相比之下(xià)化(huà)療組的(de)2年OS率爲33%。
晚期NSCLC用(yòng)雙免疫聯合治療總體療效持續時(shí)間是化(huà)療的(de)4倍
在PD-L1≥1%人(rén)群中，雙免疫聯合治療、PD-1單藥及化(huà)療的(de)ORR爲35.9%、27.5%和(hé)30.0%。另外，雙免疫聯合治療組的(de)腫瘤緩解持續時(shí)間（DOR）是化(huà)療的(de)近4倍，中位DOR爲23.2 vs 6.2個(gè)月(yuè)（PD-1單藥爲15.5個(gè)月(yuè)）。聯合治療存在客觀緩解的(de)患者有49%的(de)患者在2年時(shí)治療仍持續有效，而化(huà)療組患者2年時(shí)仍持續有效的(de)僅爲11%。
PD-L1陰性（<1%）人(rén)群的(de)結果（1b部分(fēn)）：
對(duì)于 PD-L1＜1% 的(de)患者，聯合治療方案也(yě)能改善患者的(de)總生存，中位生存時(shí)間從化(huà)療的(de) 12.2 個(gè)月(yuè)提高(gāo)到了(le) 17.2 個(gè)月(yuè)。這(zhè)個(gè)結果具有一定的(de)臨床意義，由于化(huà)療的(de)副反應相對(duì)比較大(dà)，有一部分(fēn)患者不适合接受或者不願意接受化(huà)療，臨床上需要這(zhè)種去化(huà)療的(de)方案。CheckMate 227 研究結果擴大(dà)了(le)去化(huà)療的(de)免疫治療臨床适應證。
綜上，無論PD-L1是陰性或陽性，雙免疫聯合一線治療的(de)OS療效都優于傳統标準治療方案（化(huà)療），納武利尤單抗+低劑量伊匹木(mù)單抗取得(de)了(le)"全滿貫"的(de)佳績。
CheckMate 227研究是首個(gè)且目前唯一在晚期非小細胞肺癌領域證實了(le)PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑一線治療能夠給患者帶來(lái)顯著生存獲益的(de)臨床研究，其陽性治療結果預示著(zhe)雙免疫聯合治療或将成爲NSCLC一線治療的(de)新選擇，有望開啓肺癌一線無化(huà)療時(shí)代。
